Secondo la tradizione, l'edificio fu originariamente fondato agli inizi del XIII secolo, in seguito al passaggio di San Francesco d'Assisi in pellegrinaggio verso il santuario dell'Arcangelo Michele sul Gargano. La struttura sacra fu presto affiancata da un importante convento francescano, completato entro il 1336, che divenne un punto fondamentale per l'ordine dei Frati Minori Conventuali in Abruzzo. Nel corso della sua storia, il complesso dovette affrontare l'incursione turca del 1566, che causò gravi danni materiali e il rogo degli archivi storici. Il destino della comunità religiosa mutò
radicalmente nel 1809 con l'emanazione dei decreti napoleonici di soppressione degli ordini monastici: i frati furono costretti ad abbandonare la struttura e l'ex convento venne riconvertito a usi pubblici, fungendo nel corso degli anni da sottoprefettura, primo Museo civico e infine plesso scolastico. Al contrario del monastero, la chiesa rimase un saldo punto di riferimento spirituale per la comunità vastese; intitolata ufficialmente a Sant’Antonio dalla metà dell’Ottocento, legò in seguito il proprio destino alla parrocchia della vicina e scomparsa Chiesa di San Pietro.

Esternamente, la chiesa conserva la sua matrice trecentesca con una facciata in mattoni a vista e un prezioso portale gotico in pietra, decorato da colonnine tortili. Al di sopra si apre un oculo che originariamente ospitava un rosone medievale, mentre il campanile svetta sul lato posteriore.

L'interno, a navata unica con volta a botte, contrasta con la linearità esterna grazie al radicale rinnovo in stile barocco ultimato nel maggio del 1723 a spese del nobile Carlo de Nardis. Lo spazio è modulato da paraste corinzie e interamente impreziosito da un ricco ciclo di stucchi e bassorilievi che illustrano virtù, episodi biblici e scene delle vite della Madonna, di San Giuseppe e dello stesso Sant'Antonio. Lungo la navata si trovano opere di grande rilievo, come il monumentale crocifisso di legno settecentesco, attribuito alla bottega di Giacomo Colombo, e una rara copia storica della Sacra Sindone custodita sulla parete sinistra. A questo patrimonio originale si è aggiunta nel tempo l'eredità materiale e spirituale della vicina chiesa di San Pietro, crollata a causa delle frane: il tempio di Sant'Antonio ha infatti accolto varie opere d'arte e preziosi reliquiari scampati alla distruzione, mentre altri arredi sono stati distribuiti in differenti edifici ecclesiali cittadini. Oltre ai beni artistici, la chiesa ha ereditato da San Pietro importanti privilegi religiosi, tra cui spicca lo speciale Giubileo con indulgenza plenaria, istituito da papa Pio VI nel 1777, che si celebra ancora oggi la terza domenica di gennaio.

La struttura è completamente priva di barriere architettoniche, risultando accessibile a tutti.

La Santa messa è celebrata tutti i giorni alle 17 ad eccezione del mercoledì.